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http://tede2.uefs.br:8080/handle/tede/1020
???metadata.dc.type???: | Dissertação |
Title: | Estudos de QSAR 2D e QSAR 3D para um conjunto de antagonistas de receptores de adenosina 2b, potencialmente úteis no tratamento da anemia falciforme |
???metadata.dc.creator???: | Paz, Odailson Santos ![]() |
???metadata.dc.contributor.advisor1???: | Castilho, Marcelo Santos |
???metadata.dc.description.resumo???: | Os receptores de adenosina estão envolvidos em diversas vias fisiológicas e patológicas, assim, eles têm sido considerados como alvos potenciais para o desenvolvimento de fármacos contra diferentes patologias. O principal desafio para atingir esse objetivo é a inibição seletiva de um subtipo de receptor em relação aos demais. Este tópico é particularmente crucial para antagonistas do receptor de adenosina A2b (AdoRA2b) que tem sido apontados como moléculas promissoras para o tratamento da anemia falciforme, uma hemoglobinopatia que ocorre devido a uma mutação (GLU-VAL) na cadeia beta da hemoglobina e acomete principalmente indivíduos negros. A fim de contribuir para o desenvolvimento de fármacos contra a anemia falciforme esse projeto tem como objetivo investigar as propriedades químicas e estruturais de AdoRA2b importantes para sua atividade biológica. A estratégia empregada para alcançar tal objetivo se baseia no estudo quantitativo das relações entre a estrutura química e a atividade biológica (QSAR). Dessa forma foram desenvolvidos modelos de QSAR 2D baseados em hologramas moleculares para um conjunto de 195 derivados de 9-deazaxantina, cuja potência varia de 1,55nM a 2,19µM. Visando complementar os estudos de QSAR 2D foi realizada também análise comparativa de campos moleculares (CoMFA). Os modelos de QSAR 2D e CoMFA obtidos apresentam boa qualidade estatística (HQSAR - r2=0,85, q2=0,77; CoMFA - r2=0,86, q2=0,70) e capacidade preditiva (r2pred1= 0,78, r2pred2 = 0,78 e r2pred1 = 0,70, r2pred2 = 0,70, respectivamente). A análise dos mapas de contribuição e de contorno revelam características importantes para a potência de derivados 9-deazaxantina frente ao receptor de adenosina A2b, tais como o efeito negativo para atividade de substituinte metoxi no anel 8-fenil, enquanto substituintes volumosos na região oxocetamida contribuem positivamente para a afinidade dos compostos estudados. A associação desses resultados pode ser útil no planejamento de novos antagonistas mais potentes e seletivos. |
Abstract: | The adenosine receptors are involved in many physiological and pathological processes, hence they have been considered as potential targets for the development of drugs against various diseases. The main challenge to achieve this goal is the selective inhibition of one receptor subtype over the others. This topic is particularly crucial for antagonists adenosine A2b receptor (AdoRA2B) which have been identified as promising compounds for the treatment of sickle cell disease, a hemoglobinopathy that is a consequence of a mutation (GLU-VAL) in the beta chain of hemoglobin and affects mainly black people. In order to contribute to the development of drugs against sickle cell disease this project aims to investigate the chemical and structural properties of AdoRA2B that are important for their biological activity. The strategy employed to achieve this goal is based on the quantitative structure activity relationship study (QSAR). Thus 2D-QSAR models have been developed with molecular holograms as descriptors, for a set of 195 deazaxanthine derivatives whose potency ranges from 1.55 nM to 2.19 µM. In order to further investigate the steric and electronic properties that are responsible for the biological activity of these compounds, comparative molecular field (CoMFA), a 3D-QSAR approach, was also carried out. 2D-QSAR and 3D-QSAR models have good statistical quality (HQSAR - r2 = 0.85, q2LOO = 0.77; CoMFA - r2 = 0.86, q2 = 0.70) and predictive ability (r2pred1= 0.78, r2pred2 = 0.78 and r2pred1 = 0.70, r2pred2 = 0.70, respectively). Analysis of contour and contribution maps reveal important features for the affinity of 9-deazaxanthine derivatives, such as the adverse effect of methoxy substituent in the 8-phenyl ring on the activity, whereas bulky substituent near the oxocetamide positively contribute to the affinity of the studied compounds. The association of these results may be useful in design of novel more potent and selective antagonists. |
Keywords: | AdoRA2B Anemia falciforme QSAR 2D QSAR 3D Sickle cell disease 2D QSAR 3D QSAR |
???metadata.dc.subject.cnpq???: | CIENCIAS BIOLOGICAS CIENCIAS BIOLOGICAS::BIOLOGIA GERAL |
Language: | por |
???metadata.dc.publisher.country???: | Brasil |
Publisher: | Universidade Estadual de Feira de Santana |
???metadata.dc.publisher.initials???: | UEFS |
???metadata.dc.publisher.department???: | DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS |
???metadata.dc.publisher.program???: | Mestrado Acadêmico em Biotecnologia |
Citation: | PAZ, Odailson Santos. Estudos de QSAR 2D e QSAR 3D para um conjunto de antagonistas de receptores de adenosina 2b, potencialmente úteis no tratamento da anemia falciforme. 2012. 99 f. Dissertação (Mestrado Acadêmico em Biotecnologia)- Universidade Estadual de Feira de Santana, Feira de Santana, 2012. |
???metadata.dc.rights???: | Acesso Aberto |
URI: | http://tede2.uefs.br:8080/handle/tede/1020 |
Issue Date: | 6-Jun-2012 |
Appears in Collections: | Coleção UEFS |
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