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http://tede2.uefs.br:8080/handle/tede/1246
???metadata.dc.type???: | Tese |
Title: | Avaliação dos efeitos do tratamento com o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) na cardiopatia chagásica crônica experimental |
???metadata.dc.creator???: | Vasconcelos, Juliana Fraga ![]() |
???metadata.dc.contributor.advisor1???: | Soares, Milena Botelho Pereira |
???metadata.dc.description.resumo???: | A cardiopatia chagásica crônica (CChC) acomete cerca de 30% dos indivíduos infectados pelo Trypanosoma cruzi, e resulta da destruição progressiva do miocárdio, cujos pacientes evoluem para insuficiência cardíaca e óbito. A escassez de alternativas terapêuticas e a importância socioeconômica da CChC ressaltam a necessidade da busca de novos tratamentos para esta doença. O Fator Estimulador de Colônias de Granulócitos (G-CSF) é umacitocina já utilizada na clínica que tem sido estudada quanto ao seu potencial terapêutico em modelos experimentais de outras doenças cardíacas. Neste trabalho avaliamos os efeitos do tratamento com G-CSF em um modelo experimental de CChC. Camundongos C57BL/6 chagásicos crônicos, seis meses pós- infecção, foram tratados com G-CSF por 3 ciclos (200 µg/kg/dia por 5 dias), com intervalosde uma semana entre cada ciclo, após aprovação pelo comitê de Ética local. Os animais infectados apresentaram alterações cardíacas graves, que foram parcialmente revertidas pelo uso do G-CSF, além de melhora da função cardiorrespiratória avaliada por ergoespirometria. Observamos a redução do infiltrado inflamatório com redução da produção de CXCL12, ICAM-1 e syndecam-4 e do aumento da apoptose de leucócitos no coração dos animais tratados com G-CSF. Demonstramos que tanto a presença de macrófagos quanto a produção de galectina-3 foi reduzida no grupo G-CSF, o que esteve associado com a diminuição da fibrose. O tratamento com G-CSF modulou a produção de IFN-γ e TNFα, com redução da expressão gênica de Tbet, além de proporcionar pequena redução de IL-17, sem modificar significativamente a produção de IL-4 ou GATA-3. O tratamento com G-CSF induziu o aumento da migração de células Treg da medula óssea para a periferia, fato demonstrado pelo aumento dessa população celular no baço e no coração dos animais tratados. A presença de células Foxp3+ produtoras de IL-10, assim como a produção elevada de IL-10 no coração e no baço dos animais tratados, parece contribuir para a modulação da resposta inflamatória. Apesar da redução da resposta inflamatória, também observamos a redução da carga parasitária no coração dos animais tratados com G-CSF. A atividade do G-CSF sobre o parasito foi confirmada em ensaios in vitro, onde foi encontrada a redução da viabilidade de tripomastigotas e a redução do número de macrófagos infectados e de amastigotas/macrófago. Em conclusão, o G-CSF exerce efeitos múltiplos em camundongos infectados por T. cruzi, atuando como agente modulador da resposta imune e promovendo a redução da carga parasitária, possibilitando a melhora da função cardíaca no modelo de cardiopatia chagásica crônica, o que encoraja o estudo da avaliação do seu potencial terapêutico em pacientes chagásicos. |
Abstract: | Chronic Chagasic cardiomyopathy (CChC) affects approximately 30% of individuals infected with Trypanosoma cruzi, and results from a progressive destruction of the myocardium, causing the development of heart failure and death of the patients. The lack of therapeutic alternatives and the socio-economic impact of the CChC emphasize the importance of developing new treatments for this disease. The G-CSF, a cytokine already used in clinical practice, has been studied for its therapeutic potential in other experimental models of cardiac diseases. In this study we evaluated the therapeutic effects of G-CSF in a model CChC. After approval by the local ethics committee, C57BL/6 mice infected with T. cruzi for six months were treated with G-CSF in 3 courses (200 µg / kg / day for 5 days) with an interval between the cycles of one week. Infected animals had severe conduction disturbances, partially reversed by the use of G-CSF. In addition, an improvement of the cardiorespiratory function was observed, as assessed by spirometry. We observed a reduction of the inflammatory infiltrate associated with reduced production of SDF-1, ICAM-1 and syndecam-4 and increasing apoptosis of leukocytes in the hearts of the animals treated with G-CSF. We also found that both macrophages, as well as the production of galectin-3, were reduced in the group G-CSF, which is associated with the decrease of fibrosis in the group. Treatment with G-CSF modulates the production of IFN-γ and TNFα, reduced the gene expression of Tbet, while providing a slight reduction in IL-17 without any significant changes in IL-4 or GATA-3. Treatment with G-CSF induced the migration of Treg cells from the bone marrow to the periphery, as demonstrated by increasing this population in spleen and heart of the treated animals. The presence of IL-10-producing Foxp3+ cells, as well as an increased production of IL-10 on heart and spleen, suggests that this cytokine contributes to the modulation of the inflammatory response. Despite the reduction of the inflammatory response, we also observed a reduction in parasitic load in the hearts of the animals treated with G-CSF. The activity of G-CSF on the parasite was confirmed in experiments in vitro, in which we found a reduction in the viability of trypomastigotes and in the number of infected macrophages and amastigotes/macrophage. In conclusion, G-CSF exerts multiple effects in mice infected with T. cruzi, acting as a modulatory agent in the immune response and promoting the reduction of parasite load, allowing the improvement of cardiac function in chronic Chagas disease model, results which encourage the study of its therapeutic potential in patients with Chagas disease. |
Keywords: | Cardiopatia chagásica crônica G-CSF Imunomodulação Células T regulatórias Trypanosoma cruzi ChronicChagasic Cardiomiopathy Immunomodulation Treg cells |
???metadata.dc.subject.cnpq???: | CIENCIAS BIOLOGICAS |
Language: | por |
???metadata.dc.publisher.country???: | Brasil |
Publisher: | Universidade Estadual de Feira de Santana |
???metadata.dc.publisher.initials???: | UEFS |
???metadata.dc.publisher.department???: | DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS |
???metadata.dc.publisher.program???: | Doutorado Acadêmico em Biotecnologia |
Citation: | VASCONCELOS, Juliana Fraga. Avaliação dos efeitos do tratamento com o fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) na cardiopatia chagásica crônica experimental. 2012. 188 f. Tese (Doutorado Acadêmico em Biotecnologia)- Universidade Estadual de Feira de Santana, Feira de Santana, 2012. |
???metadata.dc.rights???: | Acesso Aberto |
URI: | http://tede2.uefs.br:8080/handle/tede/1246 |
Issue Date: | 18-Dec-2012 |
Appears in Collections: | Coleção UEFS |
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