@PHDTHESIS{ 2015:1872205309,
 	title = {Planejamento e avaliação de novos inibidores de Pteridina Redutase 1 (PTR1) de Leishmania major},
 	year = {2015},
 	url = "http://localhost:8080/tede/handle/tede/279",
 	abstract = "A leishmaniose tem sido indicada pela OMS como a segunda protozoose mais importante em termos de mortalidade e prevalência. Entretanto, o repertório de fármacos disponíveis é limitado e apresenta, na maioria dos casos, baixos índices de eficácia e segurança. Embora os protozoários do gênero Leishmania sejam auxotróficos para folatos, inibidores da Diidrofolato Redutase-Timidilato Sintase (DHFR-TS) são pouco eficazes contra esse parasito. A baixa suscetibilidade se explica pela presença da Pteridina Redutase 1 (PTR1) que atua como via alternativa para a redução de ácido fólico ou de pteridinas não conjugadas, quando DHFR-TS está inibida. Diante desse cenário, moléculas que atuam sobre PTR1 e DHFR-TS de Leishmania ssp. parecem ser promissoras para o desenvolvimento de fármacos contra a leishmaniose. Por essa razão, o objetivo desse trabalho foi identificar, por triagem in silico (modelo farmacofórico), potenciais inibidores de PTR1 que apresentem os requisitos estruturais mínimos para inibir também DHFR de L. major. Os modelos farmacofóricos 10 e 20, baseados em inibidores de PTR1 (2 doadores de lig. H, 4 aceitadores de lig. H e 3 centros hidrofóbicos) e DHFR-TS (2 aceitadores de lig. H e 2 centros hidrofóbicos) respectivamente, mostraram desempenho satisfatório em discriminar inibidores verdadeiros de falsos positivos (AUCPTR1=0,90; AUCDHFR-TS=0,86), além de explicarem a relação entre a estrutura química e a atividade biológica. Esses modelos foram usados sequencialmente para selecionar 10 moléculas que tiveram seu efeito sobre a estabilidade térmica de LmPTR1 investigado por ThermoFluor®. Nesse ensaio foram identificadas duas moléculas que estabilizaram LmPTR1: Z80393 (ΔTm = 1,02ºC) e Z33165 (ΔTm = 0,9ºC). Ensaios de deslocamento com biopterina ou NADPH mostraram que Z80393 compete com o substrato, enquanto Z33165 interage no sítio do cofator. O efeito de Z80393 sobre a atividade catalítica de LmPTR1 foi investigado por fluorimetria, permitindo determinar a potência desse inibidor (IC50=32,31 ± 1,18 μM). Por fim, um modelo de interação para esse inibidor foi gerado por acoplamento molecular e a pose obtida foi analisada através de uma Dinâmica Molecular com fase produtiva de 15 ns. Os resultados obtidos mostram que durante 70% da simulação, Z80393 faz ligações de H com os resíduos Ser-111 e Arg-17. Portanto, o presente trabalho não só levou a identificação de uma nova classe de inibidores de LmPTR1, mas também permitiu caracterizar sua potência, modalidade de inibição e perfil de interação com seu alvo terapêutico.",
 	publisher = {Universidade Estadual de Feira de Santana},
 	scholl = {Doutorado Acadêmico em Biotecnologia},
 	note = {DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS}
}